基因评分+抗体检测：精准预测胰岛素需求时机

RSRTJ
2025-10-13

在我们熟悉的糖尿病分型中，1型糖尿病多发生于青少年，需终身胰岛素治疗；2型糖尿病则多见于中老年，初期可通过生活方式干预或口服药控制。然而，临床上有一类患者，他们在35岁以后被诊断为“2型糖尿病”，却携带1型糖尿相关的自身抗体——GAD65抗体（GADA），这类患者常被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）。


虽然GADA阳性提示患者可能存在自身免疫导致的胰岛β细胞损伤，但其预测疾病进展速度的能力十分有限——有的患者几年内就需要胰岛素，有的却可以多年保持稳定。


近年来，随着基因检测技术的发展，1型糖尿病遗传风险评分（T1D GRS）成为一种新型工具，能够综合评估个体患1型糖尿病的遗传风险。一项发表于《Diabetes Care》的大型研究探讨了：在临床表现为2型糖尿病的患者中，GAD抗体联合T1D GRS能否进一步预测哪些患者会快速进展为胰岛素依赖？


研究概览


研究纳入了8,608名临床诊断为2型糖尿病且在诊断前并未进行GAD抗体检测的欧洲白人参与者，所有人在确诊后至少6个月内未使用胰岛素。


GAD抗体在中位病程6.1年时使用GAD ELISA试剂盒（RSR Ltd）统一检测，T1D GRS则基于30个来自HLA和非HLA位点的30个常见的1型糖尿病遗传变异(单核苷酸多态性，SNP)计算得出。


参与者按GADA结果（阴性/阳性）和1型糖尿病遗传风险评分（TID GRS，根据先前报道的1型糖尿病人群的百分位数进行了分类:<0.234，低风险，0.234~0.280，中风险，>0.280，高风险)分为六组，观察从诊断到开始胰岛素治疗的时间（观察期为5年）。


关键发现


1. 1型糖尿病遗传风险评分（TID GRS）可增强 GADA 阳性患者5年胰岛素需求预测能力，对 GADA 阴性患者无预测意义


a. GADA阳性患者中，T1D GRS越高，胰岛素需求越快

高T1D GRS组：5年内需胰岛素的比例为 47.9%

中T1D GRS组：5年内需胰岛素的比例为 27.6%

低T1D GRS组：5年内需胰岛素的比例仅为 17.6%

三组间差异显著（p=0.001），说明遗传风险评分显著增强了GADA对5年内胰岛素需求的预测能力。


b. GADA阴性患者中，T1D GRS无预测价值：无论T1D GRS高低，GADA阴性患者在5年内使用胰岛素的比例均在7%左右，无显著差异。


2. GAD抗体阳性患者中，HbA1c越高，BMI越低


在GADA阳性者中，随着1型糖尿病遗传风险评分组别升高，HbA1c水平会上升(p=0.04)，而BMI则会下降(p=0.01)。


在GADA阴性者中，无论1型糖尿病遗传风险评分高低，其临床特征都较为相似。


3. GAD抗体和1型糖尿病遗传风险评分（TID GRS）是独立于年龄、BMI的预测因素


即使在调整了年龄、BMI和不同队列的影响后，GADA阳性是进展到依赖胰岛素所需时间的重要预测因子(危险比(HR)3.43[2.50，4.71]，p<0.001)。T1D GRS在GADA阳性患者中仍显示独立的预测价值（HR=1.48，p=0.002）。




临床意义：精准医疗的新一步


这是第一项评估2型糖尿病或LADA患者1型遗传风险综合评估与GADA之间相关性的研究。这项研究的一个关键优势是使用了大量基于临床表型诊断为2型糖尿病的患者队列，迄今为止，是西方人群中测量GADA的最大队列。这提示研究结果具有较高的临床真实性：该队列以大量基于临床表型确诊的 2 型糖尿病患者为研究对象，其人群构成与临床实践中实际接触的患者群体高度匹配。


另一关键优势体现在 GADA 自定义阳性阈值（≥11 U/mL）的构建上：该阈值由同一实验室主导，以1500例西方成人对照人群为参照群体，且通过跨队列 GADA 检测试验完成校准，显著提升了阳性判定的标准化程度与结果可靠性。

该研究提示，对于临床表型为2型糖尿病的患者，GADA阳性+高1型糖尿病遗传风险评分可以有效识别出哪些人可能快速进展为胰岛素依赖，从而实现：高风险患者可被早期识别，接受更密切的血糖监测、更早的胰岛素治疗或参与保护β细胞的临床试验；低风险患者则可避免过度治疗，继续原有方案。


展望未来

尽管1型糖尿病遗传风险评分和GADA状态显示出良好的预测能力，但研究者也指出，未来更理想的方式是整合基因评分、临床特征和多种抗体（IA-2A、ZnT8A等）信息，构建一个连续的风险预测模型，而非单一阈值判断。


此外，该研究目前仅适用于白人群体，其他种族的结果尚待进一步研究。


结语


糖尿病具有高度异质性。基因评分+抗体检测的组合，正为我们打开一扇窗，让“分型更准、治疗更精”成为可能。


如果你或身边的“糖友”正面临分型不明或进展迅速的困扰，不妨与医生讨论是否需要进行更精准的免疫与遗传评估。


参考文献：Grubb et al. Diabetes Care 2019;42:208–214.


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