更换胰岛素治疗后血糖“日高夜低”？警惕EIAS

RSRTJ
2026-03-31

    在糖尿病胰岛素治疗中，胰岛素抗体（IAA）的出现并不罕见，但多数情况下并不会引发血糖的异常波动。而临床中偶见的特殊IAA，却可能导致患者出现日间高血糖与凌晨低血糖的矛盾现象，给诊疗带来极大挑战。发表于《Diabetes Research and Clinical Practice》的一项研究，报道了 2 例糖尿病患者因胰岛素治疗从人胰岛素转换为胰岛素类似物后，产生特殊低亲和力、超高容量（结合容量是指抗体能够结合胰岛素的总能力）的IAA，为临床识别和处理此类特殊病例提供了重要参考。


胰岛素治疗患者与IAS患者的IAA特征差异


IAA的结合特征直接决定其对血糖的影响，临床中常规胰岛素治疗患者体内产生的胰岛素抗体多为两种：一种是低容量抗体，基本无临床影响，另一种虽能结合胰岛素但为高亲和力（结合后难以解离），这种可能增加胰岛素抵抗，但两种形式均不会诱发低血糖。


    而胰岛素自身免疫综合征（IAS）是未接受胰岛素注射的患者因产生内源性胰岛素抗体引发低血糖的疾病，其特征为抗体低亲和力、高容量，可与胰岛素快速结合，且容易解离，这是 IAS 引发低血糖的核心机制。而本次研究中 2 例患者的IAA，呈现出更低的亲和力、更高的结合容量，成为其血糖异常波动的关键原因。


2 例特殊病例的临床特征与实验室检查


研究纳入的 2 例患者均为老年男性，长期罹患糖尿病并接受人胰岛素治疗，在转换为胰岛素类似物后数月，均出现典型的日间高血糖、凌晨低血糖矛盾表现，且调整胰岛素剂量无法改善血糖，无其他内分泌异常可解释此现象。


病例1


86 岁，糖尿病病史 20 年，3年前转换胰岛素类似物后出现症状，HbA1c 7.2%，IAA结合率高达 73.7%。抗体亲和力为 0.00755×10⁸ M、结合容量 213×10⁻⁸ M。经激素冲击治疗后，凌晨低血糖逐渐缓解，抗体结合率降至 60.6%。


病例2


83 岁，糖尿病病史40年以上，9年前从人胰岛素转换为赖脯胰岛素，于3年前出现重度日间高血糖（＞400 mg/dl）、凌晨低血糖（＜50 mg/dl），伴重度嗜酸性粒细胞增多（51%，白细胞计数 12400 μl⁻¹），HbA1c 10.1%，IAA结合率 90.6%。抗体亲和力 0.00843×10⁸ M、结合容量 44.6×10⁻⁸ M。经血浆置换联合泼尼松、环磷酰胺冲击治疗后，嗜酸性粒细胞增多改善，血糖恢复正常，10 个月后抗体结合率降至 30%，HbA1c 维持在 6.0% 左右，低血糖消失。


    为更直观体现该特殊抗体的特征，研究将其与常规胰岛素治疗患者、IAS 患者的抗体亲和力及容量进行对比，结果显示 2 例患者的抗体亲和力远低于 IAS 患者，结合容量则显著高于后者，是其区别于常规病例和典型 IAS 的核心实验室标志（见表 1）。


    表1 IAA抗体特征对比


特殊抗体引发血糖异常的病理机制

该类低亲和力、超高容量IAA引发血糖异常的核心机制，与抗体对胰岛素的结合和解离特性密切相关：大量胰岛素与该类抗体结合后，循环中游离胰岛素显著减少，机体出现严重胰岛素抵抗，进而引发高血糖；而当结合的胰岛素发生大量解离时，循环中游离胰岛素骤增，便诱发低血糖。


外源性胰岛素自身免疫综合征


2 例患者均长期接受人胰岛素治疗未产生抗体，转换为胰岛素类似物后短期内即出现抗体并发病，提示胰岛素类似物可能是诱发抗体产生的关键因素。究其原因，胰岛素类似物的氨基酸序列与人胰岛素存在差异，这种结构差异使其更易被机体识别为外来抗原，进而诱发免疫反应产生特异性抗体。随着胰岛素类似物在临床的应用日益广泛，此类病例存在增加的潜在风险，需引起临床重视。现有研究已将此类疾病正式命名为外源性胰岛素自身免疫综合征（EIAS）。


有研究表明，EIAS可能发生于使用各种类型胰岛素的糖尿病患者，其中以预混胰岛素（62.61%）最常见，其次是胰岛素类似物（25.22%）。


EIAS具有自限性，预后良好。多数患者在停用胰岛素或更换剂型后，通过调整饮食习惯（少食多餐、低碳水化合物高纤维高蛋白饮食），低血糖可在几个月内缓解，IAA大多在1年内转阴。少数低血糖难以纠正的患者需应用糖皮质激素、利妥昔单抗等免疫疗法或血浆置换。在停用EIAS相关胰岛素后，既往使用胰岛素剂量小的患者，可改用口服降糖药物。而对于既往使用胰岛素剂量大的患者，可更换胰岛素剂型。


临床诊疗建议


目前认为具备以下特征将有助于EIAS临床诊断：（1）有外源性胰岛素接触史；（2）反复出现自发性低血糖、严重高血糖，或高血糖与低血糖交替；（3）血清胰岛素水平明显升高，胰岛素变化与C肽变化不同步；（4）IAA阳性；（5）排除其他原因导致的低血糖。


建议：临床医师对于长期使用胰岛素治疗的糖尿病患者，在其血糖波动较大、多次发生轻度低血糖时，也应注重对其胰岛素水平及IAA的随访观察。




总结


随着糖尿病发病率的升高和胰岛素制剂使用的增多，关于EIAS的报道也在逐年增加。临床医师应加强对该病的认识，当接受胰岛素治疗的患者血糖出现较大波动时，除需要考虑胰岛素剂量及剂型选择不当、饮食运动不规律等原因外，应注重对其胰岛素、C肽水平及IAA的检测，以免漏诊、误诊。


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参考文献

  • Ishizuka, T., Ogawa, S., Mori, T., Nako, K., Nakamichi, T., Oka, Y., & Ito, S. (2009). Characteristics of the antibodies of two patients who developed daytime hyperglycemia and morning hypoglycemia because of insulin antibodies. Diabetes Research and Clinical Practice, 84(1), e21-e23.

  • Bechtold, D. A., & O'Neill, J. S. (2019). Insulin as a Critical Signal for Matching Meal Times to the Circadian Clock. Cell Metabolism, 30(5), 775–776. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.09.010

  • 潘梓末, 刘敏燕, 胡帆, 等. 外源性胰岛素自身免疫综合征1例[J]. 中华糖尿病杂志, 2023, 15(11): 1142-1145. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20230629-00310.

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